Desde muy joven, Matto se sintió profundamente atraído por las manifestaciones artísticas de los antiguos pobladores de América. Ya en 1932, con solo veintiún años, viaja a Tierra del Fuego llegando hasta Osorno en Chile, en pleno territorio Mapuche.

Es en esta época que comienza su colección de arte precolombino, pasión que no lo abandonará durante el resto de su vida. Las religiones indígenas en estrecha relación con la naturaleza y sus referencias a lo mágico y sobrenatural, lo deslumbran y marcarán definitivamente su proceso creativo.

Su colección crece continua y apasionadamente, hacia 1946 en su estudio había varias vitrinas repletas de cerámicas Nazca, y tapices de Wari, Chancay y Chimú colgaban en las paredes. Trabajar rodeado de piezas de arte, influenció su obra madura considerablemente. La sobriedad del colorido de los vasos y los textiles peruanos, "donde cuatro o cinco tonos tierra alcanzan para crear una armonía de colores muy restringida pero asombrosamente rica", aunado a la geometría y "la pureza de estilo en el que las líneas horizontales y las verticales priman sobre las curvas" lo cautivaron, según expresa Cecilia de Torres en Francisco Matto, Poesías y Pinturas, 2003, citando al propio artista.

En setiembre de 1962, Matto abre las puertas al público de su colección de piezas prehispánicas en el Museo de Arte Precolombino, en la calle Mateo Vidal, en lo que fueron las cocheras de la vieja casaquinta de la familia Vilaró Rubio. Allí se exponen cerámicas, esculturas y tejidos de Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Ecuador, México, Perú, y Venezuela. Ernesto Leborgne realizó la instalación, en la que se buscó "... rodear, aislar cada elemento, no sofocar el mensaje de cada uno"; transmitir, con la iluminación adecuada, "una especie de misterio que el público percibe o intuye, el fenómeno estético que se ha pretendido en este caso especialmente resaltar" (Denise Caubarrère, Arte Primitivo: Estética innovadora, 2004).

En 1964 Matto y Leborgne confeccionan un catálogo con fotos de Alfredo Testoni y un prólogo de Esther de Cáceres, en el que explican que las piezas están presentadas como arte y no como ejemplos antropológicos. "Las piezas de arte están solas: dicen por sí mismas lo que en ellas es esencial, su ser trascendente. Es el museo creado por un artista. Y un artista sabe que esta experiencia ha de ser directa, solitaria, silenciosa; y que será así fecunda como elemento de formación, más allá de sus incidencias sobre la vida intelectual o cultural. Porque llegará a otros planos relacionados con el ser entero y profundo".

En la introducción del mismo catálogo, sus autores expresan que el Museo de Arte Precolombino, "Tiene como principal finalidad: exaltar el Arte de los antiguos pobladores del Continente Americano, dándole el lugar legítimo que le corresponde entre las grandes tradiciones plásticas de la Humanidad, y colaborar en estudios relacionados con la ciencia antropológica."

La existencia de este museo tuvo repercusión nacional e internacional. En el semanario Marcha, del 2/8/1963, se publican declaraciones de Matto, respecto a las obras de arte indoamericano. Para él son obras de arte cuyo origen tiene continuidad hasta el presente: “La reactualización del gran pasado de América, obtenida a través de estos mudos testigos está irremediablemente ligada a nuestro modernismo”. El diario La Prensa de Buenos Aires, publica el 27 de febrero de 1966 un artículo de Carlos Gradin titulado Arte Precolombino, La Colección Matto. En el nº 29 de la revista Humboldt de 1967, publicada en Hamburgo, se reproducen obras de la colección de su Museo de Arte Precolombino.

El museo fue un logro importante de la colaboración entre Matto y su director, Ernesto Leborgne, ofreciéndole al público uruguayo acceso a la colección de obras indoamericanas, lo que no existía en Montevideo en esa época. Se llevaron a cabo importantes exposiciones, junto con las cuales se publicaron sendos catálogos: en 1967 La figura del hombre americano, una exposición que incluye 88 obras de diversos orígenes amerindio cuyo catálogo es ilustrado con texto de José María Montero Pérez; en 1970 Arte Negro, con 82 obras de su colección y de Augusto Torres, Manolita Piña de Torres, Alfredo Cáceres, Ernesto Leborgne, Fernando Mañé, Amalia Nieto, Guillermo Wilson, Luis San Vicente y Eduardo Yepes. Se edita un catálogo ilustrado con texto y estudio detallado de cada pieza.

En 1974, el Museo de Arte Precolombino se unió a los homenajes del centenario del nacimiento de Torres García, presentando una muestra y catálogo de Juguetes, objetos de arte y maderas de Torres García.

En el año 1978 se cierran las puertas al público del Museo Precolombino.