Hasta 1939 Francisco Matto fue un pintor autodidacta.
El legado pictórico de Matisse y Gauguin está presente en las telas de vibrantes colores correspondientes a esa época.
La poesía de corte surrealista, que paralelamente escribe, mantiene una fuerte coherencia con su pintura y la estrecha relación entre ambas es por demás evidente.

Según observa el crítico Nelson Di Maggio, "ningún otro pintor uruguayo se acercó a Matisse y Picasso con ese respeto y, a la vez, capacidad de inventiva como Matto. La mayoría prefirió las lecciones de Othon Friesz y André Lhote, pero ninguno hizo de la figuración matissiana (en continuidad de la instaurada por Gauguin) un lenguaje propio, canibalizado con especial deleite", La República, 27 de Octubre de 2003.

En 1939 Matto conoce a Joaquín Torres García y comienza a enseñarle sus pinturas.
Según él mismo cuenta, Torres lo alienta a seguir pintando como lo estaba haciendo y se limita a recomendarle continuar pintando "de un modo plano y con colores locales", independientemente de lo que enseñaba y exigía al resto de sus alumnos.

Como dice Cecilia de Torres (Francisco Matto / Poesías y Pinturas, 2003): "Entonces comenzó a dejar la visualidad liviana y colorida inspirada por la escuela de París. Su pintura evolucionó paulatinamente hacia el ascetismo, estructuración y rigor que distingue su obra posterior. Además, su interés por el arte amerindio encontró eco en las ideas que se debatían entonces en la Asociación de Arte Constructivo y posteriormente en el Taller Torres García, para encontrar una forma de arte americano asentado en las raíces del pasado precolombino".

Hacia 1945 se produce un cambio sustancial en su pintura y comienza a transitar un nuevo ciclo de su arte que lo llevará hacia el Universalismo Constructivo.

Matto escribe en tercera persona: "A mediados de los años cuarenta, se hace más evidente en su obra la influencia de Torres García. La ortogonalidad en las obras de Torres y su acento metafísico, lo impactarán con fuerza. El estudio directo del arte del altiplano influyó, además, profundamente en su trabajo. Torres García por una parte y el arte indoamericano por otra, le introducirán en la ortogonalidad. Desde entonces empleará de preferencia, las verticales y las horizontales para armar sus estructuras que se volverán cada vez más frontales y dentro de una manera muy sintética".

En su obra madura, su trabajo como escultor alcanza un singular destaque. Crea piezas escultóricas de gran tamaño utilizando la madera como material fundamental.

Según apunta Alicia Haber (Matto / El Misterio de la Forma, 2007): "Su faceta monumental se destacó en su trayectoria creativa; es la que aportó más elementos a la tradición constructiva, la que ocupó un lugar prominente en la historia de la escultura nacional, y la que demostró con más convicción su relación con lo arcaico y lo precolombino. El aliento monumental de sus obras denota su determinación de crear expresiones plásticas vinculadas con el espacio arquitectónico y urbanístico. Matto las destinaba a enriquecer el espacio público, y era notoria su preocupación por formular un arte que tuviera proyecciones muy amplias y enriqueciera la vida cotidiana".